研究萬古霉素耐藥菌

近年來，由于耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）的感染增多，又發(fā)現(xiàn)難辨梭菌（CD）是釀成抗生素相關(guān)性的偽膜性腸炎的主要原因，使得萬古霉素的應(yīng)用日漸增多。隨著萬古霉素的大量使用，對萬古霉素耐藥的情況也日益增多。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素的菌株有兩類：耐萬古霉素的MRSA菌株和耐萬古霉素的腸球菌（VRE）菌株。

■MRSA耐萬古霉素的機(jī)制

萬古霉素可專一性地與細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)壁上的相應(yīng)靶位結(jié)合，干擾細(xì)胞壁肽聚糖的合成而致細(xì)菌死亡。據(jù)推測，MRSA菌株的耐藥機(jī)制可能在于其內(nèi)在的細(xì)胞壁合成亢進(jìn)。研究發(fā)現(xiàn)：該菌株的細(xì)胞壁比同類菌株厚1倍，青霉素結(jié)合蛋白（PBPS）較正常的高3倍，胞間質(zhì)前體產(chǎn)量也增加3倍，這三個特點(diǎn)造成該菌株對萬古霉素的耐受力增加。

■MRSA的流行情況

雖然萬古霉素被認(rèn)為是對MRSAzui敏感的藥物，但由于萬古霉素在人類中及其它糖肽類抗生素在動物中的廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致了耐藥菌株出現(xiàn)。美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）發(fā)表預(yù)測：MRSA菌株zui終有可能導(dǎo)致產(chǎn)生目前常用的抗生素包括萬古霉素?zé)o法治愈的許多感染性疾病。2001年李家泰等代表中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測研究組(BRSSG),對1998~1999年從13家醫(yī)院分離的2081株致病菌進(jìn)行敏感試驗(yàn),結(jié)果MRSA檢出率為27.55%，院內(nèi)感染(HAI)明顯高于社區(qū)感染(CAI),分別為81.82%和21.84%;2003年李家泰等代表BRSSG對2000~2001年從13家醫(yī)院分離805株革蘭氏陽性(G+)菌,結(jié)果MRSA檢出率為37.4%,其中HAI的檢出率明顯高于CAI,分別為89.2%和30.2%。此三項(xiàng)指標(biāo)均高于前一檢測結(jié)果。

■VRE的流行情況

以前腸球菌對許多抗生素與其他抗菌藥物固有耐藥，對青霉素類有中度或低度敏感，而對糖肽類抗生素如萬古霉素、去甲萬古霉素、替-考拉寧敏感。現(xiàn)在情況已發(fā)生改變，美國CDC1993年報(bào)道美國院內(nèi)感染患者中萬古霉素耐藥腸球菌已增至13.6%。萬古霉素耐藥屎腸球菌(VREF)耐藥程度比糞腸球菌高，1999年《抗微生物治療雜志》（JAC）報(bào)道美國VREF從1989年的0.3%增至1993年的9%，有個別單位增至47%。這些流行病學(xué)資料提示，VRE特別是VREF引起的感染已是臨床上十分嚴(yán)重的問題。

國內(nèi)檢出的耐藥率較國外低，可能是因?yàn)椋簢鴥?nèi)萬古霉素使用量小，在醫(yī)院未普及應(yīng)用；常用的自動化儀器和紙片法試驗(yàn)會漏檢一些低水平耐藥菌株。

■VRE耐萬古霉素的機(jī)制

腸球菌對萬古霉素的耐藥性由VanA、VanB、VanC、VanD四種耐藥基因決定，VanD一般方法不易檢測，以VanA和VanB為主。VanA位于染色質(zhì)上，VanB和VanC由質(zhì)粒攜帶。VanA和VanB菌株的耐藥程度高，VanC為低水平耐藥。

萬古霉素為高分子量的糖肽類化合物，通過干擾肽聚糖合成的前體物質(zhì)五肽鏈上C未端D-Ala-D-Ala的順序而抑制G+菌細(xì)胞壁的合成。糖肽類藥物的耐藥性與定居在轉(zhuǎn)移子上的一套基因有關(guān)，兩種主要的對該類藥物產(chǎn)生耐藥性的顯性基因?yàn)閂anA、VanB。廣泛流行的VanA顯型，已對萬古霉素（MIC為64~1000毫克/升）產(chǎn)生高度耐藥性，而VanB顯型對萬古霉素耐藥性的水平差異很大（MIC為4~1024毫克/升），VanA和VanB兩種顯性共同亦參與耐藥性的形成，它們使腸球菌對糖肽類藥物的親和力比較低，因此細(xì)菌細(xì)胞壁的合成不再被此類抗生素所抑制。

■耐萬古霉素株的應(yīng)對策略

廣譜抗生素在治療復(fù)雜性混合感染中發(fā)揮了重大作用，但在多數(shù)情況下，由于其對非致病菌不加區(qū)別地加以殺傷，致使細(xì)菌為了適應(yīng)環(huán)境而產(chǎn)生耐藥性并迅速蔓延，特別是耐萬古霉素的MRSA及VRE的出現(xiàn)，此類感染已成為臨床上非常棘手的問題。為此，不少專家呼吁不要濫用抗生素，如果必須使用抗生素，就使用窄譜抗生素。目前對此對策主要是將萬古霉素與氨基糖苷類抗生素藥物聯(lián)合應(yīng)用，其次是使用壁霉素等藥物替代。另外，目前不少科研人員已開始積極研制開發(fā)對付耐萬古霉素的菌株的窄譜抗生素。

泰利霉素（Telithromycin）：屬于酮大環(huán)內(nèi)酯類（Ketolide）藥物，是半合成大環(huán)內(nèi)酯－林可酰胺－鏈陽霉素B（MLSB）家族中的第-一個抗菌藥物，屬酮內(nèi)酯類抗生素，實(shí)際上是紅霉素的6-0-甲基-3-酮衍生物。它不僅對廣泛呼吸道細(xì)菌感染病原體具有抗菌活性，更重要的是對目前日益常見的耐青霉素類抗生素和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的菌株敏感，加之其半衰期長，在炎性體液及肺組織中濃度高，不易誘導(dǎo)耐藥性，故非常適用于呼吸道感染的治療。

利奈唑烷（Linezolid，或稱Zyvox）：屬于惡唑烷酮類藥物，于2000年被美國食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)。該藥可在細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的較早階段起作用，具有較少的交叉耐藥性，它可用于對付難以治療的G+感染，而對革蘭氏陰性（G-）菌無抗菌作用。該藥作用機(jī)制*,它可競爭性地與核糖體50S亞基上的P-位點(diǎn)相結(jié)合,導(dǎo)致肽轉(zhuǎn)移酶無法與這一位點(diǎn)結(jié)合,抑制第-一個肽鍵的形成，發(fā)揮抗菌作用。

Synercid：它屬于鏈陽菌素類藥物，該藥已經(jīng)獲美國FDA批準(zhǔn)，用于治療VREF引起的菌血癥，以及甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌（MSSA）或鏈球菌引起的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染。在歐洲，以色列和美國，針對嚴(yán)重G+菌感染且使用其它抗生素治療無效的690例病人的研究表明，使用本劑7.5毫克/千克靜脈注射4次*為75%；對401例萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌感染病人，使用本劑7.5毫克/千克靜脈注射4次，*為65.8%。

達(dá)托霉素(Daptomycin)：屬于脂肽類抗生素類藥物。2003年底，美國FDA經(jīng)過快速審理程序批準(zhǔn)注射用達(dá)托霉素用于治療由一些革蘭氏陽性敏感菌株引起的并發(fā)性皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染，如膿腫、手術(shù)切口感染和皮膚潰瘍。達(dá)托霉素的作用機(jī)制與其他抗生素不同，它通過擾亂細(xì)胞膜對氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的生物合成，改變細(xì)胞膜的性質(zhì)；另外，它還能通過破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜，使其內(nèi)容物外泄而達(dá)到殺菌的目的。因此細(xì)菌對達(dá)托霉素產(chǎn)生耐藥性可能會比較困難。