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2018年10月27-29日,第二屆中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤靶向治療專業(yè)委員會(huì)年會(huì)在湖北武漢成功召開,腫瘤靶向治療開展得如火如荼,其進(jìn)展日新月異,本次大會(huì)特別邀請(qǐng)國內(nèi)的腫瘤學(xué)基礎(chǔ)和臨床專家就相關(guān)領(lǐng)域醉心進(jìn)展進(jìn)行精彩的專題報(bào)告,深入探討前沿理論和熱點(diǎn)問題。腫瘤自尋有幸邀請(qǐng)到張克亮、袁瑛、曾珊、張濤、殷先利、劉鶯等教授,就轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌整體治療策略及靶向治療相關(guān)熱點(diǎn)問題進(jìn)行點(diǎn)評(píng),詳見下文。
腫瘤自尋:轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)全程治療中,各種藥物充分暴露,病人生存獲益長。從這一觀點(diǎn)出發(fā),臨床醫(yī)生應(yīng)該如何制定mCRC患者的整體治療策略?
張克亮教授(湖北省腫瘤醫(yī)院):結(jié)直腸癌常見的治療藥物有5-FU、CPT-11、奧沙利鉑、西妥昔單抗、貝伐珠單抗等,如何合理布局并充分運(yùn)用上述藥物,以使患者獲益大?這便需要臨床醫(yī)生制定有效的整體治療策略。針對(duì)不同的患者,手選藥物不同,并盡可能在全程治療中,使各種藥物充分暴露。譬如左半結(jié)腸野生型患者,一線治療可以選擇西妥昔單抗同化療聯(lián)合。當(dāng)然,對(duì)外科醫(yī)生而言,考慮不是晚期一線治療或者維持治療的問題,出發(fā)點(diǎn)在于用藥對(duì)手術(shù)有何幫助。肝轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌患者,化療方案如何設(shè)計(jì),才有利于手術(shù),并實(shí)現(xiàn)R0切除。圍手術(shù)期轉(zhuǎn)化治療,經(jīng)縮瘤,將原不能切的患者變?yōu)槟芮?。同時(shí)我們也希望術(shù)后患者擁有一個(gè)醉好的治療方案,醉大程度保護(hù)患者肝臟的體系,使術(shù)后患者的生活質(zhì)量得到提高。
西妥昔單抗主要是針對(duì)腫瘤細(xì)胞,而貝伐單抗通過改變腫微環(huán)境來控制腫瘤,對(duì)于野生型患者一線應(yīng)使用西妥昔單抗聯(lián)合化療,二線再使用貝伐單抗,全程管理,使患者生存獲益大化。
腫瘤自尋:腸癌腫瘤原發(fā)部位有哪些臨床意義?
袁瑛教授(浙江大學(xué)第二附屬醫(yī)院):“原發(fā)瘤部位”是近年腸癌的一大熱點(diǎn),對(duì)臨床有兩個(gè)方面的提示作用:
,對(duì)預(yù)后的提示價(jià)值。就目前上的大樣本數(shù)據(jù)顯示右半結(jié)腸癌的預(yù)后比左半結(jié)腸癌差,且隨著分期越晚,右半結(jié)腸癌的預(yù)后差更加顯著。但是這是混雜了治療的因素在其中。由于右半結(jié)腸癌有更多的dMMR和BRAF突變,若干年后,隨著抗PD-1/PD-L1藥物和BRAF抑制劑在臨床廣泛應(yīng)用后,右半結(jié)腸癌的預(yù)后也會(huì)得到進(jìn)一步改善。
第二,原發(fā)瘤部位對(duì)臨床用藥有提示作用,在靶向治療領(lǐng)域,右半結(jié)腸癌KRAS基因和BRAF基因的突變率都是高于左半的,所以對(duì)于靶向藥物的療效也不同。晚期腸癌目前應(yīng)用較多的靶向藥物主要有西妥昔單抗及貝伐單抗,就個(gè)人體會(huì)而言,如果是以轉(zhuǎn)化治療為目的,無論原發(fā)瘤位于左半結(jié)腸還是右半結(jié)腸,我依然會(huì)考慮西妥昔單抗同化療的聯(lián)合使用,因?yàn)檫@一聯(lián)用方案在轉(zhuǎn)化治療上緩解率良好,可帶來更高的R0切除率,除此之外還應(yīng)考慮西妥昔單抗在圍術(shù)期的便利性。
而對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移灶不可切除患者,只能選擇姑息治療延長其生存,此時(shí)對(duì)于原發(fā)瘤位于左半結(jié)腸的患者,我會(huì)選擇西妥昔單抗聯(lián)合化療,以盡可能延長其生存。原發(fā)瘤位于右半結(jié)腸的患者我會(huì)優(yōu)先選擇貝伐單抗聯(lián)合化療,在二線、三線乃至再后線的治療中,仍然要考慮應(yīng)用西妥昔單抗可能帶來的獲益。
腫瘤自尋:對(duì)于左半野生型mCRC應(yīng)該如何選擇一線治療方案?
曾珊教授(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院):左右半結(jié)腸從其分子機(jī)理及解剖部位上看,需要按照兩種不同的腫瘤來區(qū)別對(duì)待。FIRE-3及CALGB/SWOG80405已經(jīng)充分證實(shí)原發(fā)瘤位于左半全野生型的患者,西妥昔單抗聯(lián)合化療相較貝伐單抗聯(lián)合化療,可獲得更長的中位生存時(shí)間,更低的死亡風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于左半結(jié)腸全野生型的患者,西妥昔單抗具有明確的一線治療的地位,被納入眾多指南、共識(shí),包括NCCN、ESMO指南以及國內(nèi)的專家共識(shí)都一致肯定了左半結(jié)腸全野生型的患者的西妥昔單抗的一線的治療的地位。
腫瘤自尋:對(duì)于右半RAS野生型mCRC應(yīng)該如何選擇一線治療方案?
張濤教授(華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院):從原發(fā)瘤部位來看,右半結(jié)腸相對(duì)預(yù)后不良,Ras野生型右半結(jié)腸患者治療方案的選擇需要根據(jù)目標(biāo)來看,今年ASCO公布了一項(xiàng)研究,分析了FIRE-3研究中右半結(jié)腸早期腫瘤退縮以及緩解情況,結(jié)果顯示右半野生型患者應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合化療,可使早期腫瘤退縮比例及緩解率提高10%左右,深度應(yīng)答比例提高8%左右,雖然無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但是客觀數(shù)據(jù)反映出應(yīng)用西妥昔單抗的獲益趨勢(shì)。因此對(duì)于右半野生型,雖然目前多推薦化療聯(lián)合貝伐單抗,但是化療聯(lián)合西妥昔單抗也是不錯(cuò)的選擇。
對(duì)于右半突變型患者,以控制疾病或延長生命為治療目的,多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示化療聯(lián)合貝伐單抗,生存時(shí)間獲益更長,因此以疾病控制為目的,貝伐單抗可優(yōu)先選擇。
腫瘤自尋:腸癌領(lǐng)域的靶向藥物——抗-VEGF單抗和抗EGFR單抗在作用機(jī)制上有何不同?
殷先利教授(湖南省腫瘤醫(yī)院):貝伐單抗的作用機(jī)制主要是抗血管生成,而西妥昔單抗主要是作用于正常細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞表面的EGFR,使EGFR無法與其配體正常結(jié)合,阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的傳導(dǎo),達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及抗轉(zhuǎn)移的作用,減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生,西妥昔單抗作用靶點(diǎn)更。
在臨床選擇方面,有證據(jù)表明對(duì)Ras野生型患者,尤其是晚期左半結(jié)腸癌,應(yīng)用西妥昔單抗可以達(dá)到大抗腫瘤效果,獲得三年以上的總生存。
腫瘤自尋:抗-VEGF單抗和抗EGFR單抗的使用順序是否影響療效?如何從作用機(jī)制上進(jìn)行解釋?
劉鶯教授(河南省腫瘤醫(yī)院):抗EGFR治療和抗VEGFR的治療藥物的順序問題是近年大家關(guān)注的熱點(diǎn)。既往SPIRITT及PRODIGE18研究顯示,Ras野生型患者一線接受了貝伐單抗,疾病進(jìn)展后,一組繼續(xù)使用貝伐單抗的跨線治療,另一組換用抗EGFR治療,結(jié)果顯示無論是換用了抗西妥昔單抗,還是帕尼單抗,患者并未從抗EGFR治療中獲得顯著生存收益,數(shù)據(jù)上甚至比繼續(xù)使用貝伐單抗的跨線治療有所縮短,盡管組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但是臨床醫(yī)生受此影響,可能認(rèn)為一線使用抗VEGFR治療,二線換用抗EGFR治療,對(duì)抗EGFR的后線治療的療效有所損失。
因此除了一線的治療以外,后線藥物的安排順序也可能終導(dǎo)致生存差異。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于Ras野生型的患者如一線選用抗EGFR治療,二線換用貝伐單抗相較一線使用貝伐單抗二線再用西妥昔單抗,具有更顯著的生存獲益。基礎(chǔ)研究顯示腫瘤細(xì)胞如果出現(xiàn)抗EGFR治療耐藥,隨后會(huì)出現(xiàn)VEGFR的高表達(dá),對(duì)這些耐藥細(xì)胞中加入抗VEGFR藥物,會(huì)再次顯示出更好的療效,而且逆轉(zhuǎn)了抗EGFR藥物的耐藥。因此抗EGFR與抗VEGFR在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌治療中的順序需要進(jìn)一步的探討,只有充分發(fā)揮每個(gè)藥物的作用,才能終讓患者大的生存獲益。
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